התרומה של חיסונים לבריאות העולמית

מתוך ויקי חיסון
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
אדוארד ג'נר ממציא חיסון אבעבועות שחורות

החיסונים תרמו תרומה עצומה לבריאות העולמית. שני זיהומים עיקריים, אבעבועות שחורות ודבר הבקר, מוגרו, והכיסוי הגלובלי של החיסון נגד מחלות ילדות זיהומיות רבות שופר באופן דרמטי מאז הקמתה של "התכנית המורחבת לחיסונים" (EPI) בשנת 1974, ו"הברית הגלובלית לחיסונים" (GAVI) בשנת 2000. הפוליו כמעט מוגר, והצלחות בהשגת שליטה בחצבת הופכת את הזיהום הנ"ל למטרה פוטנציאלית למיגור.

למרות ההצלחות הללו, כ-6.6 מיליון ילדים עדיין מתים מדי שנה, וכמחצית ממקרי המוות הללו נגרמים על ידי זיהומים, כולל דלקת ריאות ושלשולים, אשר ניתן למנוע באמצעות חיסון. הפצתם הנרחבת של חיסונים פנאומוקוקים וחיסונים לוירוס הרוטה, שפותחו לאחרונה, אמורה להוביל לירידה נוספת בתמותת ילדים. פיתוח של חיסונים נגד זיהומים מורכבים יותר כגון מלריה, שחפת, ואיידס, הוא מאתגר יותר, וההישגים עד כה צנועים. ההצלחה הסופית נגד זיהומים אלו עשויה לדרוש חיסונים משולבים, כאשר כל רכיב יגרה זרוע אחרת של המערכת החיסונית.

בטווח הארוך יותר חיסונים עשויים לשמש למניעה או לוויסות מהלכן של כמה מחלות זיהומיות נוספות. התקדמות הושגה עם חיסוני סרטן טיפוליים, ויעדים פוטנציאליים עתידיים כוללים התמכרות, סוכרת, יתר לחץ דם ומחלת האלצהיימר.

הקדמה

לעתים קרובות נאמר כי חיסונים תרמו את התרומה הגדולה ביותר לבריאות העולמית, יותר מכל התערבות אנושית אחרת מלבד הכנסת מים נקיים ותברואה, אך טענה זו זקוקה להבהרה. מחקרים על דפוסן של מחלות מדבקות במדינות מתועשות, מסוף המאה התשע עשרה ואילך, מלמדים כי חלה ירידה גדולה ומתמדת בתמותת ילדים, בעיקר בשל ירידה בתמותה ממחלות זיהומיות, עוד לפני תהליכי הפיתוח וההפצה של חיסונים. הירידה קשורה לשיפור בדיור, בתזונה ובתברואה. אף על פי כן, אין ספק כי החיסון תרם תרומה עצומה לבריאות האדם ובעלי החיים, במיוחד בעולם המתפתח. תמותה מאבעבועות שחורות ומחצבת הייתה גורם עיקרי למוות בתקופה שלפני החיסון, כאשר עד מחצית מהאוכלוסייה מתו מזיהום האבעבועות השחורות במהלך מגיפות, והחצבת הייתה רק מעט פחות קטלנית באוכלוסיות רגישות.

סקירה זו מתארת בקצרה כמה מהישגי העבר העיקריים של החיסון, את המצב הנוכחי בהקשר של השימוש העולמי בחיסונים, וכמה מהדרכים שבהן חיסונים יכולים לתרום לבריאות העולמית בעתיד.

תרומת העבר של החיסון לבריאות הגלובלית

(א) ג'נר וחיסול האבעבועות השחורות

התפתחות החיסון ככלי לבריאות הציבור מיוחסת לאדוארד ג'נר ולניסויים שלו ב-1796 באבעבועות הבקר, למרות שהפרקטיקה של הדבקה (וריאולציה) באמצעות נגיף אבעבועות "פראי" הייתה נהוגה במדינות מסוימות עוד קודם לכן ‏[1]. ההדבקה עבדה אך היוותה סיכון משמעותי לחולי במחלה חמורה או אפילו למות החולה. סיכון זה הופחת באופן דרמטי על ידי החלפת חומר האבעבועות השחורות בנוזל מתוך זיהום אבעבועות הבקר. נגיף הבקר גורם לזיהומים קלים בבני אדם, אך מעורר תגובה חיסונית המספקת הגנה נגד זיהום האבעבועות השחורות, העיקרון שעמד בבסיס הפיתוח של כל החיסונים הבאים על בסיס אורגניזם מוחלש. החיסון אומץ ככלי לבריאות הציבור במהירות יחסית באירופה ובארה"ב, אם כי לא בלי התנגדות חריפה מצד חלקים מסוימים של האוכלוסייה, במיוחד כאשר החיסון הפך לחובה, כמו שקרה בבריטניה לאחר כניסתו של חוק החיסונים בשנת 1871 ‏[2]. למסע האנטי-חיסוני, הממשיך כיום גם במדינות מתועשות וגם במדינות מתפתחות, היו כמה תומכים מפתיעים, ביניהם אלפרד ראסל וולאס, חוקר האבולוציה ‏[3].

מאחר והחיסון נגד אבעבועות שחורות היה החיסון הראשון שהופץ באופן נרחב, יהיה זה הגיוני שאבעבועות שחורות היא המחלה המדבקת האנושית הראשונה שמוגרה על ידי חיסון, ציון דרך שהושג ב -1979. סיפור חיסול האבעבועות מתואר על ידי הנדרסון, אשר מילא תפקיד מרכזי במסע המיגור, בספרו "אבעבועות שחורות - מיגורה של מחלה", אשר מפרט את האתגרים שעמדו בפני צוות המיגור וכיצד הם טופלו. אלו לקחים חשובים להיום ‏[4]. המפתח לשלבים הסופיים של המערכה היה מעקב נמרץ אחר מקרים חדשים ותגובה מוקדמת בעקבות גילוי מקרה שכזה. לאבעבועות שחורות היו מספר יתרונות כמטרה לחיסול. ראשית, למחלה יש מאפיינים קליניים ייחודיים; שנית, היא הייתה מוכרת היטב וגרמה לחרדה גדולה מאוד בקהילות שבהן היא נפוצה; ולבסוף, ואולי החשוב ביותר, זיהומים תת-קליניים היו נדירים. לחצבת, עוד מועמד פוטנציאלי למיגור, יש כמה מהתכונות האלו, הפצה מקומית של וירוס חצבת כבר נקטעה באמריקה. עם זאת, נגיף הפוליו, שלא כמו אבעבועות שחורות וחצבת, גורם בדרך כלל לזיהום מוסתר, חסר תסמינים, מה שהופך את הביעור של זיהום זה למאתגר במיוחד (ראה להלן).

אבעבועות שחורות הוא הזיהום האנושי היחיד שמוגר לחלוטין, אם כי חיסולן של "תולעת גינאה" (תולעת טפילית הגורמת למחלה זיהומית מדבקת בשתיית מים מזוהמים) קרוב. חיסולו של דבר הבקר, שהוכר רשמית על ידי ארגון הבריאות העולמי בשנת 2011, מוכר באופן נרחב פחות מאשר חיסול האבעבועות השחורות, אך זהו ציון דרך מרכזי נוסף בשליטה במחלות זיהומיות, והוא מהווה תרומה משמעותית לבריאות העולמית ‏[5][6].

לדבר הבקר יש קשר הדוק עם וירוס החצבת והכלבלבת, והוא יכול לגרום לתמותה גבוהה בבקר, לפגוע כלכלית במשפחות במדינות מתפתחות אשר תלויות בבקר שלהם, ולגרום לתת-תזונה ולמחלות זיהומיות רבות. לאחרונה, כיום מתקיימת אינטראקציה טובה יותר בין קבוצות מחקר המפתחות חיסונים אנושיים וחיסונים ווטרינריים, באמצעות ארגונים כגון "מכון החיסון של ג'נר", אינטראקציה שיש לעודד כיוון שניתן ליישם טכנולוגיות משותפות באזורים שונים, וכמה חיסונים, למשל החיסון לשחפת, יכול לשמש הן את האדם והן את בעלי החיים בסביבתו.

(ב) הדור הבא של חיסונים

החיסון הבא שפותח באמצעות עקרון החלשה הוא החיסון נגד כלבת, שפותח על ידי פסטר ונוסה לראשונה באדם ב -1885, כמעט מאה שנים לאחר הניסויים של ג'נר ‏[7]. חיסון זה התבסס על חומר המתקבל ממוח ארנבי נגוע שעבר ייבוש, תהליך החלשה לא בטוח, וחיסונים שהוכנו בדרך זו גרמו לעתים קרובות לתופעות לוואי חמורות. רוב חיסוני הכלבת האנושית מבוססים כיום על נגיף לא פעיל המופיע בתרבית רקמות ‏[8]. פיתוח היכולת לגדל וירוסים בתרבית רקמות במשך תקופה ארוכה הובילה לפיתוח של חיסונים מוחלשים נגד חצבת ופוליו בשנות ה-50 וה-60 ‏[9].

לאחר מכן, חיסונים רבים אחרים פותחו תוך שימוש בעקרון ההחלשה, כולל אדמת, שפעת, רוטה, שחפת וחיסוני טיפוס. חיסונים המבוססים על אורגניזמים מוחלשים בדרך כלל מעוררים תגובה חיסונית חזקה ומתמשכת, תורמים לחסינות יעילה ברקמות ריריות מאשר חיסונים מתים, ובדרך כלל הם פשוטים וזולים יחסית. מאחר ורכיבי החיסון חיים, הם יכולים להתפשט לפרטים שאינם מחוסנים, ולהרחיב את השפעת החיסון לקהילה בכללותה. עם זאת, מכיוון שחיסונים אלו חיים, מוטציות עשויות להתרחש בזן החיסונים המוחלש עם רגרסיה להדבקה, כפי שנראה לעתים נדירות עם חיסון הפוליו הניתן דרך הפה וגורם לשיתוק אצל אחד מכל שני מיליון חולים, ועלול לגרום לתחלואה משמעותית בקרב אנשים מדוכאי חיסון כפי שנצפה עם החיסון נגד חיידק השחפת Calmette Guérin (BCG) כאשר ניתן לחולי מדוכאי חיסון, כולל חולים בנגיף האיידס (HIV) ‏[10].

דרך חלופית להפוך מיקרואורגניזמים לבטוחים לשימוש בחיסון היא להרוג אותם, ובתחילת המאה העשרים פותחו ועד היום משתמשים במספר חיסונים המבוססים על אורגניזמים שלמים, כולל דלקת קרום המוח, דלקת ריאות וטיפוס. חיסונים אלה בדרך כלל אינם מצטיינים באימונוגניות, ולעתים קרובות גרמו לתופעות לוואי משמעותיות, כך שחיסונים של אורגניזמים שלמים הוחלפו לרוב בחיסוני יחידות משנה. עם זאת, לאחרונה חלה התעניינות מחודשת בשימוש באורגניזמים שלמים, שיש להם את יתרון בהצגת אנטיגנים מרובים, ותאי פנאומוקוק ‏[11] ומלריה ‏[12][13] נבחנים מחדש בניסויים קליניים.

הסימפטומים והסימנים של טטנוס ודיפטריה נגרמים על ידי רעלנים מסיסים המיוצרים על ידי החיידק הסיבתי, ובתחילת המאה העשרים פותחו נוגדי רעלנים לטיפול ולמניעה של זיהומים אלו בהצלחה מסוימת. עם זאת, המניעה שסופקה על ידי אנטי רעלים הייתה קצרה בלבד, וב 1920 הוכח כי הגנה מתמשכת מפני זיהומים אלה יכולה להיות מושגת על ידי חיסון בעזרת רעלן שעבר שינוי (toxoid); אלו חיסונים פשוטים ובטוחים אשר נמצאים בשימוש נרחב היום. חיסוני טטנוס, דיפטריה ושעלת (DPT) פותחו ב -1931 והפכו למרכיב מרכזי בתכניות החיסון לתינוקות ברחבי העולם. במדינות רבות, האורגניזם השלם שגורם לשעלת הוחלף במרכיב עם תגובה מתונה יותר, וכיום הוא נמצא בשימוש נרחב בשילוב עם הפטיטיס B וחזרת, המוכר יותר בשם "החיסון המחומש".

עד סוף שנות ה -50, רוב הילדים במדינות מפותחות קיבלו חיסון שגרתי לשעלת וחיסוני פוליו, ובמדינות מסוימות גם חיסון נגד שחפת. כתוצאה מכך, השכיחות של זיהומים אלו באוכלוסייה ירדה משמעותית, אם כי במקרה של שעלת וחצבת, ההצלחה לא הושלמה, שכן ההתפרצויות של זיהומים אלה עדיין מתרחשות במדינות מתועשות, כולל בבריטניה, עקב ירידה מתמדת בכיסוי החיסוני. הירידות הללו בכיסוי החיסוני הן לעתים קרובות תוצאה של פעילותה של שדולה נגד חיסונים, כפי שאירע בבריטניה בעקבות דיווחים כוזבים על קשר בין אוטיזם לבין החיסון המשולש של חצבת, חזרת ואדמת ‏[14]. לנגיף חצבת יש פוטנציאל הפצה גדול, ורמת חיסון גבוהה וממושכת נדרשת על מנת למנוע את הפצתו.

(ג) התכנית המורחבת לחיסונים EPI

בשנות ה-60, הרוב המכריע של מקרי המוות והמחלות הקשות המיוחסות למחלות זיהומיות נפוצות של ילדים, הניתנות למניעה על ידי חיסון, התרחשו אצל ילדים בעולם המתפתח, כאשר כיסוי חיסונים כמו חצבת היה לעתים קרובות פחות מ-5% ומוגבל בעיקר לילדים של חלק קטן ואמיד של האוכלוסייה, קבוצה שמלכתחילה הייתה רגישה פחות להופעה חמורה של זיהום כגון חצבת. בשלב זה, בתחילת שנות השישים, כשליש מהילדים האפריקאים לא שרדו מעבר לגיל 5, ומחלות זיהומיות, בעיקר חצבת, היו אחראיות לחלק ניכר ממקרי המוות. לנוכח האתגר הזה, ארגון הבריאות העולמי (WHO) הקים את התכנית המורחבת לחיסונים (EPI) ב-1974, כדי להאיץ את חיסוני הילדות השגרתיים ברחבי העולם. תכנית זו הייתה מוצלחת מאוד, כאשר שיעורי הכיסוי החיסוני טיפס במהירות מ -5% ליותר מ 80% במדינות עניות רבות ‏[15]. בשנות ה-80, הכיסוי החיסוני במדינות עם הכנסה נמוכה היה דומה, או אפילו טוב יותר, מאשר הכיסוי שהושג בחלקים רבים של העולם המתועש, שבו מחלות ילדות זיהומיות כבר לא נתפסו כאיום משמעותי.


ההצלחה של תכנית EPI הושגה בין היתר בשל ניהול מוצלח של ארגון הבריאות העולמי ושל ארצות מתפתחות רבות, אך גם באמצעות תמיכה כלכלית מהקהילה הבינלאומית. מאחר שחיסוני EPI זולים יחסית כאשר מדובר בייצור המוני, תכנית חיסון מלאה של ילד עלתה בסביבות 15$ בשנות התשעים. קידום תכניות חיסון לאומיות יעילות, ברוב המדינות המתפתחות, הובילה לירידות משמעותיות במספר מקרי המוות והאשפוזים בבתי החולים כתוצאה ממחלת החצבת ומטטנוס. ההערכה היא כי בשנת 2012 היו כ 157,000 מקרי מוות מחצבת ‏[16], ירידה דרמטית יחסית למצב לפני 20 שנה אך עדיין לא מצב שיש להסכים לו כאשר מדובר בזיהום שניתן למניעה. כמו כן, חלה ירידה דרמטית במספר מקרי המוות מטטנוס ילודים (מעל 90% מאז שנות ה - 80), שהושג באמצעות חיסון טטנוס שגרתי במרפאות טרום-לדתיות, אך ההערכה היא כי עדיין היו כ 60,000 מקרי מוות הניתנים למניעה מהזיהום בשנת 2012 ‏[17]. השפעת החיסון לא הוגבלה לעולם המתפתח, ובדיקה שנערכה לאחרונה בארה"ב ‏[18] העריכה כי 103 מיליון מקרים של מחלות זיהומיות נבחרות נמנעו על ידי חיסונים מאז 1924.


מחקרים נרחבים אשר נערכו בגיניאה ביסאו, ונתמכים גם על ידי כמה מחקרים ממקומות אחרים, הראו הבדלים בין המינים בתגובה לחיסוני EPI שגרתיים, וכן הציעו שבמצבים של מדינות מתפתחות, חיסוני EPI הנם בעלי השפעות לא-ספציפיות על תמותת ילדים ללא קשר להשפעתם על המחלות אליהן הם מכוונים ‏[19]. חלק גדול מהמידע התומך ברעיונות אלו מגיע ממחקרים תצפיתיים, בשל הקושי בביצוע ניסויים מבוקרים עם פלצבו במקומות בהם יש תכנית חיסונים מבססת, אך מחקר אקראי שנערך לאחרונה על תינוקות במשקל לידה נמוך הראה ירידה משמעותית בתמותת ילודים, אך לא בתמותת תינוקות ‏[20]. קבלה של תוצאות המחקרים הללו נתקלה, עד לאחרונה, בספקנות מסוימת, בשל היעדר מנגנון ברור שבאמצעותו ניתן להגיע להשפעות אלו. עם זאת, מחקרים שנעשו לאחרונה בבעלי חיים, אשר הראו השפעה מתמשכת של חיסון השחפת על תפקוד מונוציטים, מספקים מנגנון פוטנציאלי שבו החיסון נגד שחפת יכול להיות בעל השפעה עקיפה כנגד זיהומים אחרים מלבד שחפת ‏[21]. נדרשים ניסויים מבוקרים נוספים על מנת לבסס את החשיבות הקלינית של ההשפעות הלא-ספציפיות של החיסונים, אך יש מגבלות על האופן שבו ניתן לבצע זאת מבחינה אתית. וועדה של ארגון הבריאות העולמי בוחנת בימים אלה את נושא ההשפעה הלא-ספציפית של החיסונים, ומצופה שוועדה זו תעלה כמה המלצות כיצד לקדם את הנושא השנוי במחלוקת.

האתגרים הנוכחיים לחיסון עולמי

האתגרים הנוכחיים נוגעים להבטחה כי החיסונים הקיימים כיום ישיגו את ההשפעה המקסימלית על הבריאות העולמית, וכוללים שיפור הכיסוי החיסוני של חיסוני "EPI" הוותיקים אפילו יותר מאשר הושגו עד כה, מיגור הפוליו, ושילוב של חיסונים שפותחו לאחרונה לתוך שגרת החיסונים של מדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, שבהן הם צפויים להשיג את השפעתם המקסימלית.

(א) הגדלת הכיסוי החיסוני של החיסונים הנוכחיים

למרות שהכיסוי החיסוני השגרתי לתינוקות (שחפת, שעלת, חצבת ופוליו) הוא גבוה במדינות רבות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית כפי שהוא גבוה בעולם המתועש, נותרו עדיין כיסים לא מחוסנים, לעתים קרובות באוכלוסיות המוחלשות ביותר. חיים רבים ניתנים להצלה על ידי הגעה לאוכלוסיות אלה עם חיסוני EPI שגרתיים כגון חצבת. מציאת דרכים טובות יותר להגיע לקבוצות אלה, אשר אחראיות על שיעור גדל והולך של תחלואה ותמותה של ילדים במדינות מתפתחות רבות, בעזרת התערבויות בריאותיות תואמות, עשוי להיות יעד מרכזי לעולם שלאחר שנת 2015. השיטות שנבדקות כוללות השגת הבנה טובה יותר של הסיבות לכך שהקהילות או הפרטים האלו נמנעים מחיסונים, הפיכת החיסון לנגיש יותר באמצעות ביקורי בית, ושימוש בטכנולוגיות טלפון סלולרי לתזכורות ולאיסוף נתונים. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף על האופן שבו ניתן לסייע לקבוצות פגיעות אלה ‏[22].

טיפול רגיש בנושא בטיחות החיסון הוא גורם מפתח בהבטחת תפוצת חיסון גבוהה. לכל החיסונים יש תופעות לוואי בחלק קטן מהאוכלוסייה, ויש להכיר בהם, תוך הדגשת היתרונות הנובעים מחיסון. חיסוני רוטה אשר פותחו לאחרונה מהווים דוגמה טובה לעקרון זה. שני חיסוני הרוטה הנמצאים בשימוש נרחב גורמים לתופעה חמורה של התפלשות מעיים בחלק קטן של מקבלי החיסון, אולי בין אחד לחמישה פרטים מתוך 100,000 חיסונים, סיכון מתקבל על הדעת בהתחשב בהפחתה הגדולה של אשפוזים בבתי חולים ומוות, אשר הושגו בעזרת חיסונים אלה ‏[23]. יש להפריד בין סוגיית תופעות הלוואי האמתיות של החיסון לבין טענות שגויות, כגון הקשר המדווח בין חיסון MMR לבין אוטיזם ‏[24], ולפוגג טענות שווא כאלה בהתמדה.

(ב) מיגור הפוליומיאליטיס

ב -1988, מועצת הבריאות העולמית קיבלה החלטה לתמוך בהשמדת הפוליומיאליטיס עם קביעת תאריך יעד ראשוני בשנת 2000. עם זאת, מיגור הפוליו הוכיח את עצמו כמשימה מאתגרת יותר מאשר היה צפוי במקור; תאריך היעד לחיסול נדחה במספר הזדמנויות ועומד כעת על שנת 2014/2015. אחד משלושת הזנים של נגיף הפוליו (סוג 2) כבר מוגר, וזה כנראה גם המקרה של זן 3, אך זן 1 הוכיח עקשנות, וירוס זה ממשיך להפיץ את עצמו בשלוש מדינות (ניגריה, פקיסטן ואפגניסטן) וגם צ'אד, סומליה ולאחרונה סוריה ‏[25]. עם זאת, חלה ירידה של 99.9% במספר מקרי הפוליו מאז תחילת תכנית המיגור ובשנת 2013 דווח על 400 מקרים בלבד.

ההגעה אל המטרה הסופית של חיסול וירוס הפוליו האחרון כרוכה במספר אתגרים - טכניים, כלכליים וחברתיים. חיסוני הפוליו המשמשים באופן שגרתי מכילים וירוסים השייכים לכל אחד משלושת הזנים, והדבר עלול להוביל לתגובה חיסונית לא מאוזנת, המכוונת בעיקר לאחד או שניים מהזנים. על בעיה זו ניתן להתגבר על ידי פיתוח והפצה של חיסונים דו-זניים ואפילו חד-זניים. התכנית לחיסול הפוליו הייתה יקרה, הן מבחינה כספית והן בשימוש במשאבי אנוש נדירים. נכון לעכשיו, מסע הפרסום עולה כמיליארד דולר בשנה, והוא ממומן בעיקר על ידי תורמים וקרנות בינלאומיות, כולל קרן ביל ומלינדה גייטס ומועדון רוטרי, אשר תרמו תרומות רבות לקמפיין. נכון לעכשיו, אין סימנים של היעדר כוונות בין התורמים הבינלאומיים להמשיך את המערכה עד לסיומה מוצלח, אך הוצאות ברמה זו על זיהום בודד לא יוכלו להתקיים ללא הגבלת זמן. לבסוף, יש אתגר של התנגדות לחיסון בכמה מדינות, בעיקר ניגריה ופקיסטן, התנגדות מספיק קיצונית אשר הובילה אף לרצח של עובדי מערכת הבריאות המקומית.

תהיה זו טרגדיה אמתית אם בשלב זה ייכשל מסע המיגור למחלת הפוליו, לא רק בגלל התעוררותם של מקרים שיבואו בעקבותיו, אלא גם בשל ההשפעה השלילית שיש לכך על התמיכה הבינלאומית בסוגיות בריאות. ההצלחה האחרונה של חיסול כל זני הפרא של וירוס הפוליו בהודו מספק סיבות לאופטימיות. אם נגיף הפרא יימחק בהצלחה ב -2014 או ב -2015, אזי תידרש החלטה האם ומתי להפסיק את החיסון החי-מוחלש, אשר יכול, לעתים רחוקות מאוד, לעבור מוטציה לווירוס אלים יותר הגורם לשיתוק. מדינות מסוימות עשויות להחליט להשתמש בחיסון הפוליו המומת היקר יותר במשך מספר שנים עד שכל סוגי וירוס הפוליו ייעלמו ‏[26].

(ג) הצגת חיסונים חדשים

מאז הקמתה של תוכנית EPI העולמית ב -1974, הוכנסו מספר חיסונים חדשים לשימוש שגרתי במדינות מתועשות, כולל הפטיטיס B, דלקת ריאות, דלקת קרום המוח, רוטה, ווירוס הפפילומה (HPV). קליטתם של חיסונים אלו בעולם המתפתח הייתה בדרך כלל אטית למרות היעילות המוכחת שלהם והתחלואה הרבה אשר ניתנת למניעה. האימוץ של חיסון הפטיטיס B לתכנית החיסונים השגרתית של מדינות מתפתחות באפריקה ובאסיה לקח מעל 20 שנה, למרות העובדה כי וירוס צהבת B הוא גורם מרכזי לסרטן הכבד בחלקים רבים של אפריקה, מדרום לסהרה, וחלקים של דרום מזרח אסיה. עיכוב זה נבע בחלקו מהעלות הראשונית הגבוהה של החיסון, אך גם לקושי בשכנוע עובדי מערכת הבריאות והאוכלוסייה הרחבה לתת לתינוקות חיסון אשר התועלת הפוטנציאלית שלו תתגלה במשך 30 או 40 שנה. הכיסוי החיסוני של צהבת B מתקרב כעת 80% ברמה העולמית והאימוץ הנרחב של החיסון תרם לירידה במחירו, כמו גם שילובו לתוך החיסון המחומש שתואר לעיל.

דלקת ריאות ושלשולים מהווים עדיין גורם מרכזי למקרי מוות ומחלות קשות אצל ילדים בעולם המתפתח ‏[27]. הסיבה השכיחה ביותר לדלקת ריאות חמורה אצל ילדים היא סטרפטוקוקוס (pneumococcus), חזרת, ואחריהם דלקת קרום המוח, בעוד רוטה הוא הגורם השכיח ביותר של שלשול חמור. לכן, פיתוח של חיסונים יעילים נגד דלקת ריאות ורוטה ‏[28][29] ושילובם בתכניות EPI של מדינות עם תמותת ילדים גבוהה צריכה לגרום לירידה משמעותית נוספת של מקרי המוות בילדים. נותר לראות אם חיסונים פנאומוקוקיים ורוטה במדינות מתפתחות יהיו בעלי השפעה דרמטית על פרטים לא מחוסנים כפי שנצפתה במדינות מתועשות, באמצעות הגברת חסינות העדר. שילוב החיסונים הללו בתכניות החיסונים השגרתיות של מדינות העולם המתפתחות, שם יוכלו להיות בעלי ההשפעה הגדולה ביותר, ניצב בפני מספר אתגרים. ראשית, חיסונים אלה קשים יותר לייצור מאשר הדור הראשון של חיסון ילדים (חיסונים פנאומוקוקיים מכילים 10 או 13 מרכיבים שונים) ולכן הם יקרים יותר לייצור. שנית, אוכלוסיות היעד מודעת הרבה פחות לסכנות בזיהומים אלו מאשר למקרים של חצבת או פוליו. כדי להתמודד עם הנושא הראשון, הברית הגלובלית לחיסונים (GAVI) ‏[30], שהוקמה בשנת 2000, קיבלה תמיכה משמעותית מתורמים בינלאומיים, המסתכמים כיום בכמיליארד דולר בשנה, הארגון מסבסד את העלויות של חיסונים חדשים אלה עבור מדינות עם תמ"ג של פחות מ-1550$ ומספק תמיכה בתכניות החיסונים הלאומיות. הפצה של חיסונים פנאומוקוקיים נהנו מתהליך מימון חדש מאת ארגון "מחויבות השוק המתקדם", אשר הובילה לתרומות משמעותיות נוספות ממספר תורמים גדולים.


על מנת לסייע למדינות מתפתחות בהכרה בתועלת של החדרת חיסונים חדשים אלה לאוכלוסייתן, הקימה GAVI שלוש קבוצות אינטרס מיוחדות לפיתוח מואץ ומקדמי (ADIP). קבוצות אלו, הממוקמות במוסדות אקדמיים, אך עובדות בשיתוף פעולה הדוק עם משרדי הבריאות והכלכלה, הסוכנויות הלא-ממשלתיות ותעשיית התרופות, סייעו לפיתוח מודעות מקומית על תפוצת המחלות על-ידי חינוך כלל חלקי האוכלוסייה לגבי חשיבותו של זיהום הרלוונטי, ובמקרים מסוימים, התחייבות למחקרים אפידמיולוגיים מפורטים ואפילו ניסויים בחיסונים ‏[31]. הם גם סייעו במשא ומתן עם תעשיית התרופות על הסדרי התמחור. כתוצאה מפעילותן של קבוצות אלו ואחרות, חיסוני חזרת וחיסונים פנאומוקוקיים אומצו מהר יותר במדינות עם תמותת ילדים גבוהה יותר מאשר במקרה של חיסון נגד הפטיטיס B. נכון לעכשיו GAVI הציגו חיסונים פנאומוקוקיים וחיסונים מסוג רוטה, ב 30 ו-15 בהתאמה מתוך 56 המדינות הזכאיות. מספר מדינות זכאיות GAVI זוכות כיום לקידום כלכלי טוב אשר יעביר אותן מעבר לרמת התמ"ג המקסימלית אשר מזכה אותן בתמיכת GAVI. מציאת דרכים לתמיכה בחיסונים שגרתיים במדינות אלה, בהיותן מדינות בעלות הכנסה נמוכה-בינונית, תהווה אתגר. שימוש במערכת תמחור מדורגת, ורכישות המוניות הן שתי אופציות הנבדקות.

תכנית החיסונים בה משתמשים כיום ברוב המדינות המתפתחות פותחה, במידה רבה באופן אמפירי, כאשר היה רק מספר מצומצם של חיסונים בלוח החיסונים השגרתי, וכאשר חשבו כי כל החיסונים צריכים להינתן בשנת החיים הראשונה, כאשר ההיענות להם היא הגבוהה ביותר. עם זאת, ככל שחיסונים רבים יותר מתווספים לתכניות החיסונים, יש לבחון את הגישה הזאת בשל הפוטנציאל להפרעות בין חיסונים כאשר הם מתקבלים יחד, ומכיוון שתזמון החיסונים אשר פותח עבור החיסונים המקוריים של EPI אינו בהכרח התזמון אשר מספק את התגובה החיסונית הטובה ביותר עבור מספר חיסונים שפותחו לאחרונה. לכן, סביר להניח כי יש צורך בתדירות גבוהה יותר של ביקורים במרפאות החיסון, וכי חיסונם של ילדים יתארך לתוך שנת החיים השנייה, כפי שכבר מתקיים כיום במדינות מתועשות רבות. בשל התגובות לחיסון, כמו גם האפידמיולוגיה של מחלות זיהומיות רבות, אשר יכולות להיות שונות באופן מהותי בין אוכלוסיות, תכניות החיסונים צריכות להיות מתוכננות כדי לענות על הצרכים המקומיים ו"מידה אחידה לכל" כבר איננה גישה מתאימה.

תכניות החיסונים בעולם המתפתח התמקדו בתחילה במניעת זיהומים שעלולים להיות קטלניים בקרב ילדים צעירים בשל רמת התמותה הגבוהה בקבוצת גיל זו. עם זאת, יש הכרה גוברת והולכת כי היתרונות הבריאותיים הניתנים על ידי החיסון אינם מוגבלים לשנת החיים הראשונה, הם יכולים להיות רחבים בהרבה, למשל מניעת סרטן אצל מבוגרים באמצעות חיסון של מתבגרים בחיסון HPV[32] וחיסון של נערים ומבוגרים צעירים נגד דלקת קרום המוח ב"חגורת דלקת קרום המוח" האפריקאית באמצעות קמפיינים המוניים ‏[33].

הדור הבא של חיסונים

(א) פיתוח החיסונים החדשים

פיתוח הדור הבא של החיסונים יהיה מאתגר יותר ויותר כיוון שלרבים מהאורגניזמים שבהם הם מתמקדים יש מבנים ומחזורי חיים מורכבים, למשל טפיל המלריה, או שהם מצליחים במידה רבה להערים על התגובה החיסונית של האדם באמצעות מגוון אנטיגני, כגון HIV ווירוסים של שפעת. פיתוח של חיסונים חדשים נגד מטרות זיהומיות חשובות אחרות כגון קדחת דנגי אמור להיות קל יותר באמצעות טכנולוגיות קיימות אך היעילות הצנועה של חיסון קדחת הדנגי ‏[34] אשר נבדק לאחרונה מדגיש כי האתגרים נשארים אפילו בפיתוח של חיסונים יותר קונבנציונליים. ההצלחה המוגבלת שהושגה עם חיסון המלריה המבטיח ביותר, S/AS01,RTS ‏[35][36] ועם משטר החיסון נגד HIV ‏[37] וכישלונו של חיסון חדש לשחפת ‏[38] ממחישים את האתגר לפתח חיסונים יעילים נגד זיהומים חשובים אלה. עם זאת, גישות חדשות רבות לפיתוח חיסונים חדשים נחקרות ‏[39][40][41], למשל, שימוש באורגניזמים שלמים מוחלשים (כפי שתואר לעיל), חיסונים הפוכים, המזהים אנטיגנים פוטנציאליים באמצעות חקירת הגנום, מחקרים, אשר מסייעים להגדיר את הגורמים האנטיגנים שיכולים להיות לעורר תגובה חיסונית יהיו יעילים יותר במקרים של אורגניזמים משתנים מאוד כגון ווירוס השפעת, ווירוס HIV.

גישות נוספות הנחקרות הן ייצור של חלקיקים חדשניים, ושימוש ב- RNA במקום ב- DNA כדי לעורר תגובה חיסונית. עם זאת, נראה כי עבור גורמים זיהומיים מורכבים, כגון מלריה, יש צורך בשילוב של אנטיגנים שונים ו/או תרכובות חיסוניות המספקות רמה גבוהה של הגנה, למשל שילוב של רכיב המעורר תגובה נוגדנים חזקה עם רכיב הגורם לתגובה חזקה בתאי CD4 או CD8T. אדג'ובנטים חדשים המיועדים לשיפור התגובה החיסונית נבדקים וההצלחה של RTS,S חיסון נגד מלריה, נובע במידה רבה משימוש באדג'ובנט ad01 העצמתי. שיטות טובות יותר של שימור חיסונים בטמפרטורת הסביבה מפותחות ‏[42] ומערכות אספקה חלופיות, כולל מכשירים ללא מחט ‏[43], נבחנות, שתי השיטות יכולות לסייע בקליטת חיסונים באזורים שקשה להגיע אליהם.

(ב) מימון פיתוח חיסונים חדשים

טבלה 3 מציינת חלק מן האורגניזמים אשר סומנו כמטרה במחקר חיסונים; ההתקדמויות הטכנולוגיות החדשניות והמתמשכות אמורות לאפשר פיתוח חיסונים יעילים נגד רוב הפתוגנים האלה. עם זאת, לא ברור אם כל החיסונים הללו יוכיחו תועלת או שימוש באופן נרחב מספיק כדי לספק תשואה כספית מספקת ליצרן, כפי שמוצג על ידי המקרה האחרון של חיסון דלקת קרום המוח מסוג B, שפותחה באמצעות גישה טכנית חדשנית, אך התפוצה שלו בריטניה מוטלת בספק עקב התמורה הכלכלית הצפויה ‏[44].

טבלה 3. חלק מהמחלות הזיהומיות המהוות כיום יעד למחקר ופיתוח חיסונים חדשים או משופרים כוללים: HIV - נגיף הכשל החיסוני האנושי, RSV וירוס הגורם לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות ובריאות, וכן נגד זיהום מחיידק הסלמונלה.


עד לאחרונה, היה מקובל לפתח מדיניות חיסון לאומית אחידה בכל מדינה. עם זאת, כאשר תכניות החיסונים כוללות מספר גדל והולך של חיסונים מורכבים יותר, תכניות חיסון ממוקדות, המבוססות על התמחות מקומית, עשויות לשפר את היעילות ולהפחית עלויות של חיסונים. לדוגמה, בניגריה, על אוכלוסייתה הגדולה, חיסון עבור דלקת קרום המוח מסוג A מופץ רק במחוזות הנמצאים בסיכון למגיפות.

פיתוח חיסון חדש בסטנדרטים הגבוהים הנדרשים כיום הוא יקר, וחיסונים חדשים עלולים להיות יקרים עד כיסוי עלויות הפיתוח. עם זאת, לאחר כיסוי עלויות המחקר והפיתוח על ידי מכירת החיסון במחיר מתאים למדינות מתועשות, וכאשר נפח המכירה יוגדל באמצעות אימוץ החיסון במדינות מתפתחות על אוכלוסיותיהן הגדולות, הניסיון הוכיח כי העלויות של חיסון ירדו, לעתים אפילו בהעברת ייצור החיסון למדינות מתפתחות.

העתיד ארוך הטווח של החיסון

סביר להניח כי חיסונים יעילים יפותחו נגד זיהומים עיקריים כגון HIV, שחפת ומלריה, אם כי קשה לנבא כמה זמן זה ייקח, וכי בסופו של דבר זיהומים אלה יחדלו להוות סכנה לבריאות הציבור, גם אם לא ניתן יהיה למגר אותם לחלוטין. הבטחת התועלת המקסימלית שהחיסון יכול לספק כנגד מחלות זיהומיות תושג רק אם יהיה מעקב גלובלי ברמה גבוהה, על מנת לזהות את הופעתם של זיהומים מסוכנים חדשים, וכן לזהות את הופעתם של זנים העמידים בפני החיסונים הנמצאים בשימוש שגרתי, במהירות רבה ככל האפשר, כך שניתן יהיה ליישם אמצעי נגד.

ככל ששכיחותן של מחלות מדבקות יורדת וישנו שיפור ברמת החיים בעולם המתפתח, מדינות מתפתחות רבות נכנסות לשלב מעבר, שבו יש להן אתגר שיורי ממחלות זיהומיות, כגון HIV ושחפת, ובמקביל חוות אתגרים גדולים המתעוררים כתוצאה ממחלות לא זיהומיות כגון סוכרת, מחלות לב וכלי דם, וסרטן. האם חיסונים יכולים למלא תפקיד בשיפור במצבם של חולים במחלות לא מידבקות? מניעה של סרטן הכבד וסרטן צוואר הרחם יכול להיות בר השגה על ידי חיסוני צהבת B וחיסוני HPV, ומניעה של סרטן הקיבה וסרטן הלסת יכול להפוך אפשרי באוכלוסיות שבהן קיים סיכון גבוה של סוגי סרטן אלה על ידי חיסון נגד זיהומי Helicobacter pylori ו Epstein Barr בהתאמה. חיסון המאריך את חייהם של חולי סרטן אחרים, כפי שהוכח לאחרונה בסרטן הערמונית, עשוי להיות מעשי, אך טיפול מותאם אישית לסרטן עשוי להיות יקר מדי לשימוש כלל עולמי או אפילו במדינות בעלות הכנסה בינונית ‏[45].

ניהול של מצבים כרוניים כגון סוכרת ויתר לחץ דם יכול להיות מורכב באוכלוסיות עם גישה מוגבלת לשירותי בריאות, וייתכן כי חיסון נגד מחלות אלו יכול לעזור על ידי צמצום הצורך במגע תדיר עם מערכת הבריאות, אם כי יש עוד עבודה רבה לפני שגישה זו יכולה להפוך למציאות מעשית. התקדמות מסוימת נעשית בפיתוח חיסונים המווסתים את מהלך הסוכרת ויתר לחץ הדם ‏[46]. חיסון נגד התמכרות, הכולל עישון, הוא גם אפשרי, למרות שנדרשים ריכוזים גבוהים מאוד של נוגדנים להשגת השפעה ‏[47], ויש תוצאות מוקדמות המצביעות על כך שחיסון נגד מחלת האלצהיימר עלול להאט את ההתקדמות של מצב זה ‏[48]. בעשורים הקרובים, החיסונים עשויים להרחיב את היקפם מעבר למניעת מחלות ילדות נפוצות, אשר היוו את ההצלחה העיקרית שלהם עד כה.

סיכום

החיסונים השיגו הרבה מאז עבודתו המקורית של ג'נר לפני 200 שנה, חיסונים חדשים רבים צפויים להתפתח בעשור הבא, כולל כמה המכוונים נגד מחלות שאינן זיהומיות. אילו מהחיסונים החדשים הללו כדאיים מבחינת עלות הוא נושא שעתיד, ככל הנראה, לייצר דיון עז. חיסונים חדשים יהיו יקרים יותר מחיסונים שעלויות הפיתוח שלהם כבר כוסו, וזה עשוי להוות אתגר גדול למדינות מתפתחות, שבהן חיסונים רבים יכולים להיות בעלי היעילות הגבוהה ביותר. כיום, צפוי כי עלויות מופחתות של תכניות חיסונים לאומיות רחבות יתאפשרו באמצעות סיוע בינלאומי, בעיקר באמצעות GAVI, אך מספר מדינות מתפתחות, חלקן באפריקה שמדרום לסהרה, מתקדמות כלכלית באופן משמעותי, כך שהן כבר, או בקרוב לא יהיו זכאיות עוד לתמיכה של GAVI. כיום מפתחים שיטות על מנת לאפשר את המעבר הזה, ואף על פי כן סביר להניח כי מדינות בעלות הכנסה בינונית יידרשו לעלויות גבוהות יותר לתכנית החיסונים הלאומית שלהן מאשר כיום. אין דרך טובה יותר לשימוש בהכנסה הלאומית.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

  1. Glynn I, Glynn J. 2004. The life and death of smallpox. Cambridge, UK: Cambridge University Press
  2. Allen A. 2007. Vaccine—the controversial story of medicine's greatest lifesaver. New York, NY: W.W. Norton & Co
  3. Weber TP. 2010. Alfred Russel Wallace and the antivaccination movement in Victorian England. Emerg. Infect. Dis. 16, 664–668
  4. Henderson DA. 2009. Smallpox—the death of a disease. Amherst, NY: Prometheus Books
  5. Rinderpest: the veterinary perspective on eradication. Roeder P, Mariner J, Kock R Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Aug 5; 368(1623):20120139.
  6. Youde J. 2013. Cattle scourge no more. The eradication of rinderpest and its lessons for global health campaigns. Politics Life Sci. 32, 43–57
  7. Geison GL. 1995. The private science of Louis Pasteur. Princeton, NJ: Princeton University Press
  8. Wu X, Smith TG, Rupprecht CE. 2011. From brain passage to cell adaptation: the road of human rabies vaccine development. Expert Rev. Vac. 10, 1597–1608
  9. Wilson JR. 1963. Margin of safety. The story of the poliomyelitis vaccine. London, UK: Collins
  10. Nuttall JJ, Eley BS. 2011. BCG vaccination in HIV-infected children. Tuberc. Res. Treat. 2011, 712736
  11. Lu YJ, et al. 2010. GMP-grade pneumococcal whole-cell vaccine injected subcutaneously protects mice from nasphayngeal colonization and fatal aspiration-sepsis. Vaccine 28, 7468–7475
  12. Pombo DJ, et al. 2002. Immunity to malaria after administration of ultra-low doses of red cells infected with Plasmodium falciparum. Lancet 360, 610–617
  13. Seder RA, et al. 2013. Protection against malaria by intravenous immunization with a nonreplicating sporozoite vaccine. Science 341, 1359–1365
  14. Wakefield AJ, et al. 1998. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children . Lancet 351, 637–641
  15. World Health Organisation. 2013. Global routine vaccination coverage 2012. Wkly Epidemiol. Rec. 88, 482–485
  16. חצבת באתר WHO
  17. טטנוס באתר WHO
  18. Van Panhuis WG, et al. 2013. Contagious diseases in the United States from 1888 to the present. N. Engl. J. Med. 369, 2152–2158
  19. Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P. 2013. A small jab—a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines. Trends Immunol. 34, 431–439
  20. Aaby P, et al. 2011. Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period? J. Infect. Dis 204, 245–252
  21. Kleinnijenhuis J, et al. 2012. Bacillle Calmette-Guérin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 17 537–17 542
  22. Arora NK, Lal AA, Hombach JM, Santos JI, Bhutta ZA, Sow SO, Greenwood B. 2013. The need for targeted implementation research to improve coverage of basic vaccines and introduction of new vaccines. Vaccine 31S, B129–B136
  23. Glass RI, Parashar UD. 2014. Rotavirus vaccines—balancing intussusception risks and health benefits. N. Engl. J. Med. 370 568–570
  24. Wakefield AJ, et al. 1998. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children . Lancet 351, 637–641
  25. Editorial. 2013. Polio eradication: where are we now? Lancet 382, 1381.
  26. World Health Organisation. 2013. Polio Eradication and Endgame Strategic Plan 2013–2018. Geneva, Switzerland: World Health Organisation
  27. United Nations Children's Fund. 2013. Committing to child survival: a promise renewed. New York, NY: UNICEF publications
  28. Klugman KP, et al. 2008. Meta-analysis of the efficacy of conjugate vaccines against invasive pneumococcal diseases. In Pneumococcal vaccines: the impact of conjugate vaccine (eds Siber GR, Klugman KP, Mäkela PH, editors. ), pp. 317–326 Washington, DC: ASM Press
  29. Glass RI, Parashar U, Patel M, Gentsch J, Jiang B. 2013. Rotavirus vaccines: Successes and challenges . J. Infect. 68, S9–S18
  30. GAVI
  31. Levine OS, Bloom DE, Cherian T, de Quadros C, Sow S, Wecker J, Duclos P, Greenwood B. 2011. The future of immunisation policy, implementation, and financing . Lancet 378, 439–448
  32. Crosignani P, et al. 2013. Towards the eradication of HPV infection through universal specific vaccination. BMC Public Health 13, 642
  33. Daugla D, et al. 2013. Effect of a serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community trial. Lancet 383, 40–47
  34. Sabchareon A, et al. 2012. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial . Lancet 380, 1559–1567
  35. RTS S, Clinical Trials Partnership. 2011. First results of phase 3 trial of RTS,S/ASO1 malaria vaccine in African children. N. Engl. J. Med. 365, 1863–1875
  36. RTS S, Clinical Trials Partnership. 2012. A phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in infants. N. Engl. J. Med. 367, 2284–2295
  37. Rerks-Ngarm S, et al. 2009. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N. Engl. J. Med. 361, 2209–2220
  38. Tameris MD, et al. 2013. Safety and efficacy of MVA85A, a new tuberculosis vaccine, in infants previously vaccinated with BCG: a randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet 381, 1021–1028
  39. Rappuoli R, Aderem A. 2011. A 2020 vision for vaccines against HIV, tuberculosis and malaria. Nature 473, 463–469
  40. Koff WC, Burton D, Johnson PR, Walker BD, King CR, Nabel GJ, Ahmed R, Bhan MK, Plotkin SA. 2013. Accelerating next-generation vaccine development for global disease prevention. Science 340, 1232910
  41. Nabel GJ. 2013. Designing tomorrow's vaccines. N. Engl. J. Med. 368, 551–560
  42. Pearson FE, et al. 2013. Dry-coated live viral vector vaccines delivered by nanopatch microprojections retain long-term thermostability and induce transgene-specific T cell responses in mice. PLoS ONE 8, e67888
  43. Edens C, Collins ML, Ayers J, Rota PA, Prausnitz MR. 2013. Measles vaccination using a microneedle patch. Vaccine 31, 3403–3409
  44. Moxon R, Snape MD. 2013. The price of prevention: what now for immunisation against meningococcus B? Lancet 382, 369–370
  45. Liu MA. 2011. Cancer vaccines. Phil. Trans. R. Soc. B 366, 2823–2826
  46. Bachmann MF, Jennings GT. 2011. Therapeutic vaccines for chronic diseases: successes and technical challenges. Phil. Trans. R. Soc. B 366, 2815–2822
  47. Maurer P, Bachmann MF. 2007. Vaccination against nicotine: an emerging therapy for tobacco dependence. Expert. Opin. Investig. Drugs 16, 1775–1783
  48. Winblad B, et al. 2012. Safety, tolerability, and antibody response of active Aβ immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer's disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study. Lancet Neurol. 11, 597–604



הוספת התגובה שלך
אתר ויקי חיסון מקבל בברכה את כל התגובות. אם אתם לא רוצים להיות אלמוניים, הירשמו או היכנסו לחשבון. זה בחינם.