דאבל בליינד פלסיבו סיילין

מתוך ויקי חיסון
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
מחקר שלב 3, כפול סמיות, פלסיבו סיילין?

ניסוי עיוור כפול מול אינבו מי מלח - האמנם דרישה מוצדקת לבדיקת בטיחות החיסון?

(מאמר שכתבה Racheli Gal Konsker ‏[1])

הקדמה

מחקר קליני הינו בראש ובראשונה ניסוי מתוכנן היטב. המחקר הקליני מתוכנן לענות על השאלות האם המוצר החדש בטוח, והאם המוצר החדש יעיל. בכל מחקר מבוקר תהיה לפחות קבוצת ניסוי אחת, ותהיה קבוצת ביקורת.

  • קבוצת הניסוי - קבוצה שתקבל את הטיפול החדש הנבדק במחקר.
  • קבוצת הביקורת - קבוצה שתקבל את הטיפול הסטנדרטי (המקובל לטיפול במחלה) או פלאסבו/אינבו (תרופה ללא החומר הפעיל, וללא ערך טיפולי).

קבוצת הביקורת נועדה לספק השוואה בין יעילות הטיפול הנבדק לטיפול המקובל לשימוש, בכדי לבחון האם יעילות המוצר החדש אכן טובה יותר.

גם כאשר משתמשים בפלאסבו בקבוצת הביקורת, המטרה העיקרית היא בחינת יעילות הטיפול. לפעמים תוך שימוש בקבוצת הביקורת ובפלאסבו ניתן לאסוף נתונים בנוגע לבטיחות המוצר, אך זו לא המטרה העיקרית לשימוש בפלאסבו, או בכלל, לשימוש בקבוצת ביקורת. המחקר מול פלאסבו מודד תגובה פיזיולוגית של המטופל, הנובעת משכנועו של החולה כי קיבל תרופה. מעצם הידיעה, ההכרה והציפייה של המטופל שהתרופה תטפל בבעיה הבריאותית, חל שיפור במצבו הגופני. החולה עשוי להרגיש שיפור בתסמיני המחלה אף על פי שלא ניתן לו כל טיפול. תופעה זאת נקראת אפקט הפלאסבו‏[2]. לפיכך, שימוש בפלאסבו מסוג סליין (תמיסת מי מלח) היא אפשרית, בהתאם לשאלות עליהן מתוכנן המחקר לענות, אך לא הכרחית כדי לענות על שאלות יעילות מוצר חדש, ואינה נדרשת כלל לבדיקת בטיחות המוצר, כיון שקבוצת הביקורת מלכתחילה נמצאת לצורך השוואת קריטריון היעילות ולא הבטיחות.

כאמור, קבוצת הביקורת עוזרת לענות על שאלת היעילות, בעוד קבוצת הניסוי עונה על שאלת הבטיחות של הטיפול. החוקרים מבצעים תעוד מדוקדק של כל התופעות שקרו במהלך הטיפול או לאחריו, גם אם הם נגרמו בוודאות בגלל הטיפול, וגם אם לא ניתן לקבוע סיבתיות מעבר לסמיכות הזמנים בין התופעות שהתרחשו לבין הטיפול. חלוקת המטופלים לקבוצות השונות (קבוצת הביקורת או קבוצת הניסוי) נעשית בצורה אקראית Randomization, כדי להבטיח את הסבירות שהקבוצות הומוגניות וניתן להשוות ביניהם. בנוסף לאקראיות, ישנו מצב הנקרא "עיוורות" או "סמיות" Blinding מצב שבו הרופא או המטופל או שניהם יחד, לא יודעים לאיזה קבוצה המטופל משתייך. מצב זה נועד להבטיח שלא תהיה השפעה או הטיה של הרופא או החוקר על תוצאות הטיפול באמצעות יחס מועדף.

ישנם כמובן קריטריונים נוספים באמצעותם ניתן לתכנן ולאפיין מחקרים מבוקרים, אך אלו העיקריים. לכל אחד מהמאפיינים מטרה מסויימת, לפי הגדרתו, ולפיכך, משתמשים במאפיין רק לפי הצורך. כך למשל, לא קיימת דרישת חובה מכל המחקרים הקליניים להיות כפולי סמיות, או להשתמש בפלאסבו בקבוצת הביקורת. זאת בעיקר הודות לכך שקיימת יותר מדרך מחקרית אחת שיכולה לענות על שאלה מדעית, ובהחלט יכול להיות מחקר קליני ראוי שלא משתמש בפלאסבו בקבוצת הביקורת - ולפיכך - במקרים מסוימים הניסוי אינו עיוור, גם המטופלים וגם החוקרים יודעים להבדיל לפי קריטריון זה בין קבוצות הניסוי והביקורת של המחקר.

מספר ניסויים מבוקרים לדוגמה

  • דוגמה 1

מחקר שלב 3, בהקצאה אקראית, כפול-סמיות, לבחינת טיפול משולב בהשוואה לטיפול שאינו משולב במטופלים עם קרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר.

יכולת הריפוי של גידולים שהינם שליליים ל-HPV נותרה נמוכה מן הרצוי. מטרת המחקר העיקרית היא להדגים כי הטיפול בתרופה אבלומאב הניתנת בשילוב עם הטיפול המקובל בכימו-רדיותרפיה (CRT) הינו טוב יותר מהטיפול המקובל ב-CRT לבדו, כטיפול קו ראשון במטופלים עם קרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר (SCCHN) שעברה התקדמות מקומית. הערכת השילוב נמדדת בהארכת הישרדות של המטופלים ללא התקדמות מחלה (PFS) במטופלי קו ראשון בסיכון גבוה, עם SCCHN מתקדמת מקומית, שהינם מועמדים לטיפול דפיניטיבי ב-CRT עם ציספלטין. ‏[3]

  • דוגמה 2

מחקר רב לאומי אקראי, כפול סמיות, מבוקר, בקבוצות מקבילות. המחקר בוחן את ההשפעה של תרכובת מזון לתינוקות המבוססת על הידרוליזאט של חלבון מפורק חלקית בתוספת סינביוטיקה על התפתחות ביטוי אלרגיות אצל תינוקות בסיכון גבוה לפתח אלרגיה.

במחקר זה נבדקת השפעתה המניעתית של תרכובת מזון לתינוקות (תמ"ל) היפואלרגנית (HP) המשלבת מספר גישות תזונתיות הקשורות לאסטרטגיות המניעה. זוהי פורמולה תמ"ל ניסיונית המכילה חלבון של חלב פרה שעבר הידרוליזה חלקית (פירוק לחלקים) ותערובת סינביוטיקה (תערובת של פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה שהן סיבים וחיידקים טובים). מטרת מחקר זה היא לחקור את יעילותו, צמיחתו ובטיחותו של תמ"ל זה בהשוואה לתרכובת מזון רגילה (חלבון לא מפורק) לתינוקות, מבחינת ההתפתחות של ביטויים של אלרגיה עד לגיל 12 חודשים בקרב תינוקות בסיכון גבוה להתפתחות מחלות אלרגיה. במחקר זה נבדקת הפורמולה הנסיונית, מול פורמולת ביקורת שהינה תמל על בסיס חלב פרה רגיל. תינוקות יונקים כקבוצת ביקורת. ‏[4]

  • דוגמה 3

מחקר פרוספקטיבי, רנדומלי. המחקר בודק השפעת הרדמה משולבת כללית ואפידורלית לעומת הרדמה כללית על התאוששות פעילות מעיים וזיהומים בילודים וילדים שעוברים ניתוח במערכת העיכול.

ידוע שהרדמה אפידורלית בשילוב עם הרדמה מקומית מפחיתה חסימת מעיים בתר ניתוחית במספר מנגנונים. לאחרונה מחקרים הראו הפחתה בחסימות מעיים בתר-ניתוחיות וחזרה מהירה יותר בתפקוד מערכת העיכול בחולים, שעברו ניתוח מעיים בהרדמה משולבת, כללית ואפידורלית יחסית לחולים שעברו הרדמה כללית בלבד. אבל עד היום לא היו מחקרים שהשוו בין הרדמה משולבת אפידורלית וכללית והרדמה כללית בלבד על התאוששות פעילות מעיים ושכיחות זיהומים לאחר ניתוחי מעיים בתינוקות. על כן, מטרת העבודה לבדוק אם שיטת הרדמה משולבת אפידורלית וכללית עדיפה על הרדמה כללית בלבד, בהקשר להחלמה מהירה של פעילות מעיים ושכיחות זיהומים מקומיים ומערכתיים לאחר ניתוחי מעיים. ‏[5]

  • דוגמה 4

מחקר קליני רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות, בקבוצות מקבילות.

במחקר זה נבדקת השפעתה של תרופת המחקר, S-649266, תרופה חדשה שטרם נבדקה לטיפול בדלקת ריאות חיידקית הנרכשת בבית חולים, בדלקת ריאות חיידקית הקשורה להנשמה מלאכותית או בדלקת ריאות חיידקית הקשורה לטיפול רפואי הנגרמות על-ידי פתוגנים גרם שליליים, בהשוואה להשפעתה של מרופנם (Meropenem), תרופה שכבר אושרה לטיפול בזיהומים חיידקיים, אך במינון גבוה יותר ובעירוי ממושך יותר מהמקובל בשימוש באנטיביוטיקה זו. במהלך תקופת המעקב, רופא המחקר יבדוק אם התוצאות של בדיקות הדם חזרו לערכים שנמדדו לפני שהחולים החלו לקבל את תרופת המחקר או את תרופת ההשוואה. החולים גם יבדקו כדי לקבוע אם נשארו חיידקים בדגימות של רקמות גוף או נוזלים שנלקחו מהם. כל הנבדקים יקבלו אנטיביוטיקה שנייה, לינזוליד, אשר טווח הפעולה שלה נגד חיידקים שונה מזה של תרופות הטיפול, כדי לוודא שרוב הזיהומים החיידקיים האפשריים הגורמים לדלקת ריאות יטופלו מתחילת הטיפול. קבוצה 1: תרופת המחקר: S-649266 + לינזוליד. קבוצה 2: תרופת בקרה: מרופנם + לינזוליד. ‏[6]

מהו מחקר קליני?

מחקר קליני הינו ניסוי מבוקר, המהווה חלק בסיסי וחשוב בהליך אישור מוצר רפואי לשימוש נרחב. אלו הם מחקרים הנערכים בבני אדם, במטרה לבדוק את הבטיחות והיעילות של התערבות – כמו תרופה, בדיקה, חיסון, פרוצדורה רפואית או שינוי התנהגותי – למחלות ומצבים רפואיים שונים. מטרותיו של מחקר קליני בבני אדם הן לשפר טיפול, אבחון או מניעה של מחלות וכן לתרום להבנת הסיבות ומנגנוני המחלות.

לפני שמשרד הבריאות וגופים מקבילים לו בעולם מאשרים שימוש במוצרים חדשים, קיים הכרח לבצע ניסויים קליניים – שיוכיחו את בטיחות ויעילות המוצרים, טרם שיווקם. המחקר הקליני הוא אחד השלבים החשובים והאחרונים בטרם מתן אישור שיווק למוצר או לתרופה. בנוסף, מתקיימים מחקרים גם כאשר התרופה/ הטכנולוגיה משווקת ונמצאת בשימוש נרחב אצל חולים, על מנת לבדוק שימוש התכשיר בהתוויות נוספות, בשילוב עם תרופות אחרות, בצורות מתן שונות ו/או להמשיך לעקוב ולוודא את בטיחות השימוש במוצר. האחראי על המחקר הוא ברוב המקרים רופא. הוא זה שממונה על ניהול נכון של המחקר, על המעקב אחר המטופלים ועל בריאותם. יזם המחקר הוא לרוב חברה שמפתחת את המוצר החדשני. לעיתים יזמי המחקר הם מכון מחקר/ אוניברסיטה/ מוסד רפואי או רופא-חוקר בעצמו. יזם המחקר אחראי על מימון המחקר ויחד עם החוקר הראשי על ניהול המחקר.

ניסוי מבוקר מחולק לשלבים, כאשר התקדמות הניסוי לשלב הבא מותנה בהצלחה של הניסוי בשלב הקודם לו, וההצלחה נמדדת על פי קריטריונים שהוגדרו לכך מראש. בכל שלב מתקבל מידע שמוסיף לידע הנצבר מהשלבים שקדמו לו, בנוגע לבטיחות ויעילות המוצר. הפרוטוקול, שהינו למעשה תכנית המחקר, מפרט את שלבי המחקר, מציין את מספר המטופלים שישתתפו ומי יכול להשתתף במחקר, אילו בדיקות רפואיות צריך לעבור המטופל, איך יקבל את הטיפול וכיצד יתבצע המעקב. תכנית המחקר כוללת רשימה של קריטריונים להכללה ולאי הכללה במחקר, מי מתאים להשתתף מצד אחד, ומצד שני את מי אין לכלול, על מנת לוודא שרק מטופלים אשר הטיפול החדשני עשוי להועיל להם אכן יצורפו למחקר. מטופל שהסכים להשתתף במחקר, עובר סדרה של בדיקות שמטרתן לקבוע את מידת התאמתו לניסוי ולרשימת הקריטריונים להכללה. במידה ויש התאמה, ניתן להתחיל במחקר, והמטופלים מקבלים טיפול בהתאם לפרוטוקול המחקר.

מידי שנה מבוצעים בישראל למעלה מ- 1,000 מחקרים קלינים וניסוים רפואיים למציאת שיטות טיפול חדשניות ותרופות חדשות לשיפור מצבם של חולים במחלות שונות. כל המחקרים הקליניים המבוצעים בישראל נמצאים תחת פיקוח הדוק של משרד הבריאות ושל רופאים בכירים האחראיים לביצוע המחקר. המשתתפים במחקר יכולים ליהנות מטיפול חדשני שאינו קיים בסל התרופות בישראל ובמעקב צמוד של רופאים מומחים וצוות ניהול המחקר. המחקרים נעשים במרכזים רפואיים בישראל (בתי חולים ממשלתיים ופרטיים) והמשתתפים מקבלים מימון מלא של עלויות הטיפול החדשני.

אישורו של ניסוי קליני

מחקרים הנערכים בישראל מותנים באישור ועדות האתיקה (ועדת הלסינקי) בבתי החולים, בפיקוח משרד הבריאות ובמידת הצורך גם באישורו. חלק מהמחקרים מתקיימים במדינת ישראל בלבד, וחלק מתקיימים במקביל, במספר רב של מדינות בעולם. לפני שמציעים למטופלים להשתתף במחקר ולנסות טיפול חדשני, בוחנים את המוצר בתנאים מבוקרים, במעבדה. רק כאשר התוצאות ברורות ונראות מבטיחות, ניתן להתקדם בפיתוח, ולהתחיל במחקר קליני.

על מנת לבצע את המחקר, החוקר הראשי צריך להגיש בקשה מסודרת לאישור ועדת הלסינקי​​​​ במרכז הרפואי בו נערך המחקר. ועדת הלסינקי היא ועדת אתיקה הנמצאת בכל מרכז רפואי בו מתנהלים מחקרים ותפקידה לדון בבקשות למחקרים רפואיים בבני אדם המוגשות לאישור בבית החולים, לאשרן (כלשונן או בכפוף לשינויים) או לדחותן. הוועדה בבית החולים בוחנת את הבקשה ביסודיות על מנת לוודא שהמחקר מתוכנן היטב ושומר על האינטרסים של המטופל.

הסכמה מדעת של הנבדקים במחקר

הליך הסכמה מדעת הוא הליך בו המטופל מסכים להשתתף במחקר הרפואי מרצונו החופשי, לאחר שקיבל הסבר מפורט בעל פה מהרופא האחראי למחקר או ממישהו מהצוות הרפואי שהוסמך לכך. בהליך זה, ניתן למשתתף במחקר הסבר מילולי מתאים בשפה ברורה ומובנת. על החוקר לעשות כל מאמץ כדי שהמשתתף יקבל מידע מרבי וזאת על מנת שיחליט לאחר שיקול דעת, ללא הפעלת לחץ או השפעה בלתי הוגנים על השתתפותו במחקר. יש למשתתף זמן להתייעץ עם גורמים נוספים, ולשקול היטב את היתרונות והחסרונות של השתתפות במחקר.

מטופלים אשר מעוניינים להשתתף במחקר קליני, חייבים לקבל הסבר מהצוות הרפואי לגבי המחקר. לאחר קבלת ההסבר ובמידה והחליט להשתתף, המטופל נדרש לחתום על טופס הסכמה.

פיקוח על המחקר

מחקר קליני מבוצע תחת פרוטוקול ידוע ומאושר מראש ויש עליו פיקוח הדוק ורציף של כל הנוגעים בדבר, לרבות יזם המחקר, חוקר אחראי, בית החולים ומשרד הבריאות. כל המעורבים במחקרים רפואיים מחויבים לעקרונות של "הליכים קליניים נאותים" (GCP - Good Clinical Practice) אשר נקבעו על ידי רשויות רגולטוריות עולמיות - מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) והסוכנות האירופאית להערכת תרופות (EMEA).

ניסויים רפואיים בארץ פועלים על-סמך נוהל לניסויים רפואיים, בהתאם לתקנות בריאות העם (מחקרים רפואיים בבני אדם, התשמ”א, 1980, על תוספותיהן ותיקוניהן 1999 וינואר 2006), ומיישמים את עקרונות הצהרת הלסינקי, הצהרה שנחתמה בשנת 1974 ונוסחה על ידי ארגון הרופאים העולמי במטרה להבטיח כי מחקרים רפואיים ידאגו בראש ובראשונה לבריאותם של המשתתפים במחקר. נציג מטעם יזם המחקר אחראי על הבקרה, ובין השאר עובר על הרשומות הרפואיות של המשתתפים במחקר, מוודא בין היתר שרק מטופלים מתאימים משתתפים במחקר, שהם הבינו והסכימו להשתתף ושהם מטופלים בהתאם להנחיות פרוטוקול המחקר שאושר. בנוסף, בכל בית חולים ישנו גוף בקרה שאחראי על פיקוח על המחקרים הקליניים ועל הרופאים המבצעים אותם. משרד הבריאות אחראי על פעילות ועדות הלסינקי והגופים המבקרים במוסדות הרפואיים.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים



הוספת התגובה שלך
אתר ויקי חיסון מקבל בברכה את כל התגובות. אם אתם לא רוצים להיות אלמוניים, הירשמו או היכנסו לחשבון. זה בחינם.